Система комплемента - ИММУНОЛОГИЯ

Система комплемента — ИММУНОЛОГИЯ

C3 и C4 компоненты системы комплемента, кровь

C3 и C4 компоненты системы комплемента — белки иммунной системы, которые играют центральную роль в системе комплемента.

Система комплемента состоит из более чем 30 циркулирующих белков крови, которые, взаимодействуя друг с другом и белками клеточной поверхности, участвуют в иммунных и воспалительных реакциях организма. При этом на С3 компонент системы комплемента приходится около 70% всех белков. Главная роль системы комплемента заключается в разрушении инородных микроорганизмов — бактерий и вирусов. Система комплемента также активируется при выработке аутоантител — антител против собственных тканей организма.

Система комплемента относится к врожденной иммунной системе и обеспечивает так называемый неспецифический иммунитет. Для его активизации не требуется предыдущее воздействие чужеродного микроорганизма, поэтому врожденный иммунитет может быстро реагировать на патоген.

C3 компонент системы комплемента является белком острой фазы воспалительного процесса, участвует, как в классическом, так и в альтернативном пути активации системы комплемента. Он необходим для опсонизации — покрытия чужеродных клеток опсонином, который облегчает фагоцитоз, то есть поглощение патогенных микроорганизмов. Люди с дефицитом C3 особенно восприимчивы к бактериальным инфекциям, а также к аутоиммунным заболеваниям соединительной ткани.

C4 компонент системы комплемента участвует в классическом пути активации комплемента. Классический путь активизации системы комплемента подразумевает присутствие комплексов антиген-антитело.

Из-за отсутствия или снижения функциональной активности C4 не активируется каскад последующих реакций. В результате этой патологии развивается восприимчивость к бактериальным инфекциям, особенно с инкапсулированными микроорганизмами.

Большинство пациентов с дефицитом C4 страдают системной красной волчанкой или громерулонефритом.

Данный анализ позволяет оценить концентрацию в крови C3 и C4 компонентов системы комплемента. Анализ помогает контролировать течение и оценивать эффективность лечения заболеваний, связанных с нарушением функции C3 и C4 компонентов систем комплемента.

Метод

Референсные значения — норма
(C3 и C4 компоненты системы комплемента, кровь)

Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории!

С3 компонент комплемента

Что такое компоненты системы комплемента С3, С4 (Complement components C3, C4)?

Это совокупность белков плазмы крови, которая входит в систему врождённого иммунитета и участвует в способности организма отличать «своё» от «чужого». Компоненты комплемента в норме присутствуют в крови в виде функционально неактивных молекул. При попадании или образовании в организме активаторов (бактерии, иммунные комплексы) происходит активация системы комплемента — каскадное взаимодействие белков системы комплемента с образованием промежуточных продуктов, которые вызывают повреждение мембран клеток-мишеней и нейтрализуют вирусы.

Активизируется система комплемента двумя путями:

  • классическим — под действием комплексов антиген-антитело;
  • альтернативным — без участия антител за счет воздействия липополисахаридов бактерий, вирусов и вирус-инфицированных клеток.

Компонент системы комплемента С3 — это белок острой фазы воспаления, который является важнейшей частью защитной системы против инфекций, образуется в коже, печени, макрофагах, фибробластах, лимфоидной ткани и составляет около 70% всех белков системы комплимента. С3 компонент комплемента участвует в классическом пути (образование его активируется IgG и IgM) и в альтернативном пути (образование его активируется токсинами, эндотоксинами, IgA) активации системы комплемента. Вследствие активации С3 выделяется гистамин из тучных клеток и тромбоцитов, хемотаксис лейкоцитов и соединение антител с антигеном, поддерживается фагоцитоз, усиливается проницаемость стенок сосудов и сокращение гладкой мускулатуры. Активация С3 играет важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний.

Компонент системы комплемента С4 – это гликопротеин, который синтезируется в легких и в костях. Он участвует только в классическом пути активации системы комплемента. С4, поддерживает фагоцитоз, увеличивает проницаемость стенки сосудов, участвует в нейтрализации вирусов.

Показания к назначению анализа:

  • генетический дефицит комплемента (аутоиммунные нарушения, повторные бактериальные инфекции);
  • наблюдение больных с системными аутоиммунными заболеваниями в динамике (снижение концентрации компонентов комплемента коррелирует с активностью процесса);
  • диагностика заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), подострые бактериальные эндокардиты, постстрептококковый гломерулонефрит, мезангиокапиллярный гломерулонефрит, шунт-нефрит, ревматическая полимиалгия, ревматоидные васкулиты, смешанная криоглобулинемия, грамм-негативный бактериемический шок (ранний диагноз), грамм-позитивная бактериемия, диссеминированная цитомегаловирусная инфекция).

Когда значение С3 повышено (острая фаза)?

  • Ревматоидный артрит, ревматизм.
  • Сахарный диабет.
  • Инфаркт миокарда.
  • Обструктивная желтуха (вирусный гепатит).
  • Язвенный колит.
  • Опухоли.
  • Зоб.
  • Бактериальная инфекция.
  • Пневмококковая пневмония.
  • Саркоидоз.
  • Амилоидоз.
  • Тиреоидит.
  • Воспалительные заболевания кишечника.
  • Тиф.
  • Пневмококковая пневмония.

Когда значение С3 понижено?
Врождённый дефицит С3, регуляторных белков, факторов H и I.
Приобретённый дефицит:

  • СПИД;
  • аутоиммунная гемолитическая анемия;
  • острый гломерулонефрит;
  • синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;
  • системная красная волчанка;
  • малярия;
  • голодание;
  • повышенное потребление при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях: подострый бактериальный эндокардит, виремии, паразитемии и бактериальный сепсис;
  • парциальная липодистрофия или мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит при наличии аутоантител С3-нефритического фактора;
  • тяжёлое поражение печени;
  • применение лекарственных препаратов: циклофосфамид (у больных СКВ), даназол.

Когда значение С4 повышено?
Врождённые состояния:

  • присутствие более четырех С4 аллелей;
  • дефицит компонентов С1q, C1r, C1s.
  • ревматоидный артрит;
  • бактериальная инфекция, бактериальный эндокардит;
  • гломерулонефрит;
  • системная красная волчанка;
  • малярия;
  • криоглобулинемия;
  • сепсис;
  • воспалительная реакция острой фазы;
  • применение лекарственных препаратов циметидин (у пациентов со СПИД), циклофосфамид (у пациентов с СКВ), даназол.

Когда значение С4 понижено?
Врождённый дефицит:

  • С4 дефицит новорожденных;
  • наследственный ангионевротический отек.
  • ревматоидный артрит;
  • наследственный и приобретенный ангионевротический отек;
  • активация комплемента, вызванная болезнями иммунных комплексов;
  • гломерулонефрит;
  • системная красная волчанка;
  • респираторный дистресс-синдром;
  • аутоиммунная гемолитическая анемия;
  • голодание;
  • сепсис;
  • аутоиммунный тиреоидит;
  • криоглобулинемия;
  • трансплантация почек;
  • системные васкулиты;
  • поражение печени.
Читайте также:  Опоясывающий лишай лечение народными средствами

Система комплемента крови

Система комплемента — комплекс белков, постоянно присутствующих в крови, которые выполняют ряд важнейших функций. На данный момент комплекс насчитывает более трех десятков белковых молекул, среди которых основные белки — С1, С2, …, С9, а также ряд белков-регуляторов. Комплемент принято относить к факторам врожденного иммунитета, выполняющим защитную функцию, однако при определенных обстоятельствах сбой работы системы комплемента может стать звеном патогенеза некоторых заболеваний.

Вначале разберем механизмы работы системы комплемента, после чего рассмотрим их клиническое значение.

Активация системы комплемента

Существует три пути активации данной системы: классический, альтернативный и лектиновый. Все они приводят к ключевому событию: формированию С3-конвертазы.

В классическом варианте комплемент активируется через IgG и IgM, которые формируют иммунные комплексы с антигенами. Комплекс С1 (состоящий из q, r и s субъединиц) связывается с Fc-фрагментом иммуноглобулина. Происходит активация C1, комплекс приобретает протеолитическую активность и активирует C4 и C2. Последние формируют ключевой ферментативный комплекс — С3-конвертазу.

При альтернативном пути активация комплемента происходит без участия антител. Инициируют его поверхностные молекулы микробов и их внеклеточные структуры — например, углеводороды, полисахариды и т. д. С3 в клетках постоянно (даже когда нет активации системы комплемента) претерпевает диссоциацию на С3а и С3b, но в очень малых количествах.

Когда в клетке появляется инициирующий фактор (предположим, это бактерия), С3b связывается с ее поверхностными молекулами. К этому комплексу присоединяются другие молекулы-регуляторы: фактор В, фактор D, пропердин. Так появляется еще одна форма С3-конвертазы.

Лектиновый путь активируется через лектин, связывающий маннозу (фактор врожденного иммунитета — MBL) или группу лектинов Ficolin, которые связывают молекулы на поверхности патогенов — дрожжей, бактерий, паразитов и вирусов. MBL и Ficolin постоянно циркулируют в крови в виде MBL-ассоциированного комплекса (MASP). Когда MASP связывается с вышеназванными молекулами, комплекс претерпевает изменения конформации и активирует уже знакомый путь C4 и C2, что приводит к формированию С3-конвертазы, как и в классическом случае.

Итак, вне зависимости от пути активации различия оканчиваются на формировании ключевого фермента — С3-конвертазы. Последняя расщепляет С3 на два фрагмента: С3а и С3b. Отметим, что С3b выполняет функцию опсонина, С3а — анафилотоксин, способный воздействовать на тучные клетки с высвобождением гистамина.
Однако С3b также способен присоединиться к С3-конвертазе и модифицировать ее, превратив в С5-конвертазу. Этот фермент проделывает то же самое с С5, образуя С5а и С5b. По аналогии, С5а — анафилотоксин, С5b — опсонин.
И снова С5b присоединяется к С5-конвертазе, вовлекая в каскад С6–С9 с формированием т. н. мембраноатакующего комплекса (MAC) [1].
.

Таким образом, систему комплемента можно разделить на три функциональные группы: анафилотоксины, опсонины и мембраноатакующий комплекс — МАС.
.

Анафилотоксины

К ним относятся С3а, С4а и С5а. В целом, их роль сводится к провоспалительному действию, что выражается в повышении проницаемости сосудов микроциркуляторного русла (МЦР), вазоконстрикции. В нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах анафилотоксины инициируют респираторный взрыв, в базофилах и тучных клетках — высвобождение гистамина. Кроме того, анафилотоксины регулируют синтез эозинофильного катионного белка, адгезию и хемотаксис эозинофилов [2].

В здоровом организме роль анафилотоксинов по большому счету этим и ограничивается. Однако в случае реакций гиперчувствительности данные молекулы могут стать ключевым звеном патогенеза. Одним из наиболее ярких примеров является бронхиальная астма.

Эпителий и гладкомышечные клетки дыхательных путей содержат рецепторы к анафилотоксинам — C3aR и C5aR. При аллергических реакциях происходит активация системы комплемента, который в свою очередь активирует иммунокомпетентные клетки (ИКК), среди которых — нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, дендритные клетки. Последние под влиянием стимула (например, аллергена) способны в свою очередь вновь активировать комплемент — так замыкается порочный круг.

Помимо поддержания системного воспаления, анафилотоксины ответственны и за ремоделирование дыхательных путей. Под их влиянием происходит гиперплазия мерцательного эпителия и гладкомышечных клеток, неоваскуляризация и фиброзирование паренхимы [3,4].

Также анафилотоксины играют важную роль в патогенезе синдрома системного воспалительного ответа (SIRS). При сепсисе, когда микробы в больших количествах попадают в кровоток, происходит системная активация цитокинов, хемокинов и, конечно, системы комплемента. Повышение концентрации анафилотоксинов при сепсисе, к слову, считается неблагоприятным прогностическим фактором [5].

В случае с сепсисом и SIRS анафилотоксины становятся звеном патогенеза. Наибольшая роль в данной ситуации принадлежит С5а. Предположительно, избыточный синтез этого белка приводит к дисфункции нейтрофилов, апоптозу лимфоидных клеток, способствует развитию кардиомиопатий, ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности.
В связи с этим постепенно разрабатываются препараты, ингибирующие синтез С5а. На биологических моделях было показано, что блокада данного фактора действительно улучшает прогноз при сепсисе и SIRS [6].

МАС

Данный комплекс может формироваться на поверхности грамотрицательных бактерий и напрямую участвовать в их уничтожении (более всего действие МАС направлено против Neisseria). Описаны также случаи образования МАС на поверхности грамположительных бактерий, паразитов и мембране собственных клеток. Состоит он из последних 5 белков комплемента: С5 — С9.

Читайте также:  Депренорм MB - официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках

Специфического рецептора, инициирующего образование комплекса, нет. Белки комплемента адгезируются на наружной поверхности клеточной стенки бактерии, после чего комплекс приобретает ферментативную активность и перфорирует мембрану. Нарушается концентрация ионов и воды — клетка погибает [7].

Недавние исследования показывают, что у МАС имеется и провоспалительное — «сублитическое» — действие. При образовании комплекса на поверхности нейтрофилов или макрофагов происходит локальная утечка провоспалительных медиаторов, а в случае атаки мезангиальных клеток и микроглии — высвобождение цитокинов. Также МАС вызывает образование инфламмасомы путем активации Nod-подобного рецептора [8].

Не допустить образование МАС на собственных клетках помогает рецептор CD59. Генетический дефект CD59 приводит к появлению пароксизмальной ночной гемоглобинурии [7]. А поскольку МАС способен поддерживать системное воспаление, он также вовлекается в патогенез различных воспалительных заболеваний (см. ниже).

Возрастная макулярная дегенерация

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) — основная причина слепоты у пациентов старше 50 лет в цивилизованных странах. В макуле (как и во всей сетчатке) происходят дистрофически-дегенеративные процессы, вследствие чего нарушается способность фокусировать свет в определенной точке, в результате исчезает ясность и четкость зрения. Существует две формы ВМД: влажная (быстро прогрессирующая, экссудативная) и сухая (атрофическая форма). Иногда выделяют рубцовую форму, которая скорее является завершающей стадией заболевания.

Одним из ключевых звеньев этиопатогенеза ВМД является дефект фактора комплемента H — одного из основных регуляторов системы комплемента. Функция его заключается в ингибировании С3-конвертазы (если точнее — является кофактором для протеазы, которая осуществляет катализ С3-конвертазы). Существует несколько форм гена фактора Н, один из наиболее известных — Y402H, который существенно повышает риск развития ВМД. Есть и другие, более редкие варианты [9].

В случае влажной формы ВМД происходит неоваскуляризация сетчатки — аномальное разрастание сосудов под действием VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). В опытах было показано, что высвобождение VEGF и неоваскуляризация невозможны без действия MAC [10].

Также в обоих вариантах ВМД важная роль приписывается локальному хроническому воспалению под воздействием системы комплемента. Установлена взаимосвязь между активацией комплемента (особенно по альтернативному пути) и риском развития ВМД [10].

Разумеется, эти данные невозможно было проигнорировать, вследствие чего начали разрабатывать ингибиторы факторов системы комплемента для предотвращения ВМД. На данный момент существуют и моноклональные антитела (анти-фактор D, Экулизумаб), и рекомбинантный фактор Н, и антагонисты различных белков системы комплемента, но пока ни один из них не рекомендован для лечения ВМД [10].

Болезнь Альцгеймера

Воспалительный процесс в нервной ткани сегодня рассматривается как основное патогенетическое звено в развитии БА и других нейродегенеративных заболеваний. Также существуют данные, что прием противовоспалительных препаратов (НПВС) существенно снижает риск развития БА [11].

Однако помимо воспалительных цитокинов, важная роль в развитии локального воспаления принадлежит и системе комплемента. В ликворе пациентов с болезнью Альцгеймера обнаруживается повышенная концентрация С3 в сравнении со здоровыми пациентами. Также активность системы комплемента у пациентов с БА существенно выше [12].

Наследственный ангионевротический отек

НАО — редкое и потенциально фатальное заболевание, этиологическим фактором которого является генетический дефект (НАО 1 типа) или дисфункция (НАО 2 типа) ингибитора С1-компонента комплемента (iС1). В норме iС1 — регулятор, который блокирует весь путь активации системы комплемента. При его дефиците происходит гиперактивация начальных компонентов комплемента, следствием чего является повышение проницаемости сосудов, что приводит к различным отекам.

Проявляется НАО в основном в возрасте после 20 лет отеками конечностей, реже — шеи и лица, которые длятся 1–3, максимум — 7 дней, после чего самостоятельно проходят. Сначала пациент может их даже не замечать, однако со временем частота и выраженность отеков нарастают, может происходить отек слизистой ЖКТ, что проявляется болью, тошнотой, иногда — клиникой острого живота. Наиболее опасен отек гортани, который может сопровождаться асфиксией.

Но ситуация с лечением не так уж и плоха. Ингибитор С1 можно вводить внутривенно для профилактики приступов, для купирования — подкожно [13,14].

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

ПНГ — редкое заболевание, в основе которого лежит клональная экспансия гемопоэтических клеток с мутацией PIGA. Результатом данной мутации является недостаточность ГФИ-заякоренных белков, а именно — CD55 и CD59 (гликозилфосфатидилинозитол или ГФИ-якорь — гликопептид, присоединяющийся к белкам в процессе посттрансляционных модификаций).

Проявляется заболевание гемолитической анемией, костномозговой недостаточностью, тромбофилией.

В норме CD55 ингибирует С9-компонент и предотвращает формирование МАС, а CD59 — ингибирует образование С3-конвертазы и предотвращает протеолиз С3-компонента.

Патогенез начинается с внутрисосудистого гемолиза, который происходит ввиду дефицита CD55. На поверхности эритроцитов с мутацией формируется С3-конвертаза, которая запускает дальнейший синтез МАС. Образование последнего ничего не сдерживает из-за дефекта CD59. МАС перфорирует мембрану эритроцита, и клетка погибает.

Все клинические проявления — гемоглобинурия, анемия (апластическая), тромбоз/эмболия, гастроинтестинальные и неврологические симптомы, так или иначе, являются следствием данного механизма [15,16].

В качестве лечения используется трансплантация гемопоэтических клеток, гемотрансфузии, симптоматическая и поддерживающая терапия. Также достаточно перспективным является использование ингибиторов системы комплемента, например, Экулизумаба (Солириса), который, по данным некоторых публикаций, устраняет все значимые симптомы заболевания [15].

Читайте также:  Лактазная недостаточность у грудничков - признаки и симптомы

Однако по данным Кохрейна, доказательную базу Экулизумаба нельзя назвать достаточной [17].

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Для АГУС характерными симптомами являются гемолитическая анемия, тромбоцитопения и почечная недостаточность с уремией. Этиологией данного заболевания могут быть различные генетические дефекты регуляторов системы комплемента.

Зачастую это мутация CFH, отвечающего за экспрессию уже знакомого читателю фактора Н. Таких мутаций существует более 80, они могут быть наследственными или спорадическими. Также встречаются мутации генов, ответственных за фактор В, С3-компонент комплемента, тромбомодулин и др. [18].

В лечении АГУС также может быть использован экулизумаб [19], однако и здесь ощущается нехватка доказательной базы. В основном же терапия АГУС осуществляется с помощью гемотрансфузий/плазмообмена, диализа, почечной трансплантации — и снова ни одна из названных процедур не способна избавить пациента от болезни [18]. Таким образом, наиболее перспективна разработка ингибиторов системы комплемента и проведение РКИ с их участием.

Помимо перечисленных заболеваний, система комплемента принимает непосредственное участие в патогенезе аутоиммунных кожных заболеваний [20], воспалительных заболеваний почек [21], разнообразных аллергических и аутоиммунных заболеваний.

Разработка ингибиторов комплемента уже сегодня является перспективным направлением, а некоторые препараты данной группы (экулизумаб) уже могут применяться в ряде случаев.

Источники:

  1. J. V. Sarma and P. A. Ward, ‘The complement system’, Cell Tissue Res., vol. 343, pp. 227–235, 2011.
  2. J. Kohl, ‘Anaphylatoxins and infectious and non-infectious inflammatory diseases’, Mol. Immunol., vol. 38, no. 2–3, pp. 175–187, 2001.
  3. M. A. Khan, A. M. Assiri, and D. C. Broering, ‘Complement mediators: Key regulators of airway tissue remodeling in asthma’, J. Transl. Med., vol. 13, no. 1, pp. 1–9, 2015.
  4. Y. Laumonnier, A. V. Wiese, J. Figge, and C. Karsten, ‘Regulation and function of anaphylatoxins and their receptors in allergic asthma’, Mol. Immunol., vol. 84, pp. 51–56, 2017.
  5. C. E. Hack et al., ‘Elevated plasma levels of the anaphylatoxins C3a and C4a are associated with a fatal outcome in sepsis’, Am. J. Med., vol. 86, no. 1 C, pp. 20–26, 1989.
  6. R. S. Hotchkiss, L. L. Moldawer, S. M. Opal, K. Reinhart, I. R. Turnbull, and J.-L. Vincent, ‘Sepsis and septic shock’, Nat. Rev. Dis. Prim., vol. 2, no. 16045, pp. 1–47, 2017.
  7. C. Bayly-Jones, D. Bubeck, and M. A. Dunstone, ‘The mystery behind membrane insertion: A review of the complement membrane attack complex’, Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci., vol. 372, no. 1726, 2017.
  8. B. P. Morgan, ‘The membrane attack complex as an inflammatory trigger’, Immunobiology, vol. 221, no. 6, pp. 747–751, 2016.
  9. E. C. Schramm, S. J. Clark, M. P. Triebwasser, S. Raychaudhuri, J. M. Seddon, and J. P. Atkinson, ‘Genetic variants in the complement system predisposing to age-related macular degeneration: A review’, Mol. Immunol., vol. 61, no. 2, pp. 118–125, 2014.
  10. R. Troutbeck, S. Al-Qureshi, and R. H. Guymer, ‘Therapeutic targeting of the complement system in age-related macular degeneration: A review’, Clin. Exp. Ophthalmol., vol. 40, no. 1, pp. 18–26, 2012.
  11. P. L. McGeer, J. Rogers, and E. G. McGeer, ‘Inflammation, antiinflammatory agents, and Alzheimer’s disease: The last 22 years’, Handb. Infect. Alzheimer’s Dis., vol. 54, pp. 11–15, 2017.
  12. H. Krance, C. W. Yi, and Z. Huiyan, ‘The complement cascade in Alzheimer ’ s disease : a systematic review and meta-analysis’, Mol. Psychiatry, 2019.
  13. K. Bork et al., ‘Guideline: Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency: S1 Guideline of the German Society for Angioedema (Deutsche Gesellschaft für Angioödeme, DGA), German Society for Internal Medicine (Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, DGIM), German S’, Allergo J. Int., vol. 28, no. 1, pp. 16–29, 2019.
  14. H. Longhurst et al., ‘Prevention of hereditary angioedema attacks with a subcutaneous C1 inhibitor’, N. Engl. J. Med., vol. 376, no. 12, pp. 1131–1140, 2017.
  15. A. Kumar, ‘Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria’, Blood, vol. 124, no. 18, pp. 1462–1470, 2014.
  16. C. Parker et al., ‘Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria’, Rev. Transl. Hematol., vol. 106, no. 12, pp. 3699–3709, 2005.
  17. A. J. Martí-Carvajal, V. Anand, A. F. Cardona, and I. Solà, ‘Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria’, Cochrane Database Syst. Rev., vol. 2013, no. 2, 2013.
  18. M. Progress, ‘Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome’, N. Engl. J. Med., 2010.
  19. C. M. Legendre et al., ‘Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome’, N. Engl. J. Med., vol. 368, no. 23, pp. 2169–2181, 2013.
  20. G. Edwards, G. F. H. Diercks, M. A. J. Seelen, B. Horvath, M. B. A. Van Doorn, and J. Damman, ‘Complement activation in autoimmune bullous dermatoses: A comprehensive review’, Front. Immunol., vol. 10, no. JUN, pp. 1–8, 2019.
  21. K. Koåcielska-Kasprzak, D. Bartoszek, M. Myszka, M. Åabińska, and M. Klinger, ‘The complement cascade and renal disease’, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz)., vol. 62, no. 1, pp. 47–57, 2014.
Ссылка на основную публикацию
Синусовая аритмия — симптомы, лечение, причины болезни, первые признаки
Брадикардия. Реальная опасность? Описаны причины развития различных форм брадикардий, особое внимание уделено синдрому слабости синусового узла (СССУ). Приведены клинические проявления...
Синдром Туретта и тики; Mind
Болезнь торетто что это АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКК НАУК СССР ВСЕСОЮЗНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ На правах рукописи УДК 616.8-009.29-053.2 СМИРНОВ Александр...
Синдром цитолиза — причины, симптомы, диагностика и лечение
Клетки цитолиза в крови в общем анализе крови Синдром цитолиза - маркер внепеченочных заболеваний Под нашим наблюдением находились дети, у...
Синусовая брадикардия – лечение, умеренная синусовая брадикардия
Что такое синусовая брадикардия. Симптомы, лечение, профилактика Причины, симптомы, лечение брадикардии. Что такое синусовая брадикардия Брадикардией называют частоту сокращений сердца...
Adblock detector